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  • Molecular Psychiatry: ANKRD37基因的生物多组学因果通路调控人脑海马体积的分子机制

    发布时间:2022-11-23    浏览次数:    作者:Admin

    于春水教授、李俊教授、吴旭东教授课题组《Molecular Psychiatry》联合揭示ANKRD37基因的生物多组学因果通路调控人脑海马体积的分子机制
    天津医科大学于春水教授、李俊教授、吴旭东教授课题组通过跨学科新范式,融合基因组学、转录组学、表观遗传组学、神经影像以及动物模型验证开展了创新性交叉研究,在全基因组水平发现并验证了ANKRD37基因的遗传→DNA甲基化→转录的因果通路调控人脑海马体积,并进一步揭示此基因的因果通路可以作为阿尔兹海默症(AD)脑损害的生物预测指标(图1)。相关研究成果于2022年10月4日发表在国际综合性学术杂志《Molecular Psychiatry》(2021年影响因子15.992),题目为“A causal association of ANKRD37 with human hippocampal volume”,天津医科大学总医院-医学影像科主治医师徐佳圆博士,天津医科大学2017级研究生夏贤友、天津医科大学总医院-医学影像科窦妍副研究员为共同第一作者,天津医科大学于春水教授、李俊教授、吴旭东教授为共同通讯作者。
    作为AD最易感的脑区,人脑海马的体积(H)分别与遗传变异(S)、基因表达(E)和DNA甲基化(M)有显著的关联,但多尺度的生物组学间与海马体积间的因果关系(S→M→E→H)在很大程度上仍是未知的。该课题组在全基因组水平,通过多组学整合分析的方法(包括表达和DNA甲基化数量性状关联分析、基于统计数据的孟德尔随机化法、贝叶斯共定位分析、因果推断检验等)发现ANKRD37基因的多组学因果通路,并利用细胞系和动物模型进一步验证了靶基因的因果通路,确定了影响海马体积的遗传变异、DNA甲基化和基因表达的因果关系:ANKRD37基因的 rs1053218 突变导致此基因的cg26741686 位点高甲基化状态(S→M),从而导致血液中 ANKRD37 基因表达的过度激活(S→E、M→E),最后导致人脑海马体积的减小(E→H)。上述来自血液组织的结果在人脑海马组织中也进一步被验证。为了进一步验证因果关系,利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术,基于小鼠神经干前体 NE-4C 细胞系,对rs1053218同源等位基因进行了基因组编辑,利用CRISPR-dCas9-Dnmt3a DNA甲基化编辑技术,对cg26741686位点甲基化进行了表观基因组编辑,在细胞水平逐步验证了ANKRD37 基因的 S→M、S→E 和 M→E 的因果关系;基于腺病毒转染技术对活体小鼠海马区进行ANKRD37 基因过表达,而后利用9.4T MRI 测量小鼠海马体积,验证了 E→H 的因果关系。这些体内外实验均证实了ANKRD37 rs1053218基因突变导致 cg26741686高甲基化和ANKRD37基因表达的过度激活,cg26741686高甲基化有利于激活ANKRD37 基因表达,而ANKRD37基因表达的过度激活导致了海马体积的减少。最后,在独立的健康年轻人(n=443)和健康老年人(n=194)的验证数据集中,rs1053218与海马体积(S→H)、rs1053218与cg26741686甲基化(S→M)、rs1053218与ANKRD37基因表达(S→E)、cg26741686甲基化与ANKRD37基因表达(M→E)以及ANKRD37基因表达与海马体积(E→H)的成对关系均可以得到验证,并且在 AD 患者(n = 76)中此种关系更为显著。本研究揭示了锚定蛋白基因家族的ANKRD37 基因的多组学通路影响人脑海马体积的一种新的因果分子关联机制,为AD的病因、发病机制及治疗策略提供了基因靶点及新思路,进而推动AD个体化治疗策略的研发。


    图1. 研究设计方案


    原文链接:
    https://www.nature.com/articles/s41380-022-01800-7
    天津市功能影像实验室公众号粉丝福利---论文全文链接:
    https://www.researchgate.net/publication/364162529_A_causal_association_of_ANKRD37_with_human_hippocampal_volume