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  • Cerebral Cortex:右侧后岛叶和壳核灰质体积介导健康成人中自闭症催产素受体多基因风险分数对奖赏依赖人格的影响

    发布时间:2020-11-27    浏览次数:    作者:Admin

    天津医科大学总医院于春水教授、天津医科大学肿瘤医院叶兆祥教授课题组在健康成年受试者中发现右侧后岛叶和壳核的灰质体积参与调节自闭症催产素受体多基因风险分数对奖赏依赖人格的影响,相关研究成果于2020727日在线发表在Cerebral Cortex2019年影响因子5.0435年影响因子5.924),题目为Right Posterior Insula and Putamen Volume Mediate the Effect of Oxytocin Receptor Polygenic Risk for Autism Spectrum Disorders on Reward Dependence in Healthy Adults。天津医科大学总医院汪俊萍教授为本文的第一作者,天津医科大学总医院于春水教授和天津医科大学肿瘤医院叶兆祥教授为本文的共同通讯作者。

    大量证据表明,催产素受体(OXTR)基因对自闭症(ASDs)的影响与奖赏依赖(RD)的人格特征密切相关,ASDs是一组以亲社会行为缺陷为特征的疾病。然而ASDsOXTR多基因风险分数(OXTR-PRSASDs)对RD的影响及其潜在神经解剖机制的影响尚不清楚。本研究的目的是探索在两个独立的健康年轻人的数据集中(n=450n=540),OXTR-PRSASDs、灰质体积(GMV)和RD之间的关系。我们发现OXTR-PRSASDs得分较高的受试者RD得分较低,且右侧后岛叶和壳核的GMV明显减小;且这些区域的GMVRD得分呈正相关,并对OXTR-PRS ASDsRD之间的关联起中介效应。此外,OXTR-PRSASDsGMV的相关图表明其与OXTR基因表达呈空间相关性。两个数据集的所有结果都高度一致。这些发现揭示了ASDs相关的OXTR基因的常见变异可能同时影响右后岛叶和壳核的GMV,进而影响RD的人格特征。

    首先对OXTR基因与ASDs相关的13个单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型,并对数据进行质控。接下来使用危险等位基因计数对OXTR-PRSASDs进行计算,对RD的人格特征进行评估。随后对MRI数据进行结构像预处理,在两个数据集中分别将得到的GMV图进行基于体素的多元回归分析来确定OXTR-PRSASDsGMV之间的相关性,并在不同性别间重复上述分析。同时在两个数据集中,分别使用偏相关分析来计算OXTR-PRSASDsRD得分之间的相关性。之后,将与OXTR-PRSASDs显著相关脑区的GMV提取出来,探究其与RD评分之间的相关性,再使用中介分析来确定这些脑区的GMV是否介导了基因与RD之间的关联。最后,使用置换检验检测OXTR基因表达分布图与OXTR-PRSASDsGMV之间相关图的空间相关性。

    OXTR-PRS ASDsGMV的相关性

    在测试集中,我们发现OXTR-PRSASDs与双侧后岛叶及壳核的GMV呈显著负相关(左侧团块:峰值MNI坐标:40.5, 10.5, 1.5359个体素,peak t=5.00;右侧团块:峰值MNI坐标:34.5, 13.5, 1.5417个体素,peak t=5.50)(见图1A),表明OXTR-PRSASDs得分较高的被试在这些区域有较小的GMV。在验证集中,我们发现OXTR-PRSASDs与右侧后岛叶、壳核(峰值MNI坐标:34.5-13.53285个体素,peak t=-5.28)和左侧中扣带呈显著负相关(峰值MNI坐标:-6-7.534.5319个体素,peak t=-4.60)(见图1B)。我们从两个数据集中将所获得的右侧后岛叶和壳核的团块进行重叠,发现有67%的体素有重叠(见图2A)。然后提取了每个受试者重叠区域的GMV,发现在测试集和验证集中OXTR-PRSASDs与这些区域的GMV呈负相关(测试集的结果见图2B)。在两个数据集的性别亚组中没有发现OXTR-PRSASDsGMV的相关性。


    1 基于全脑体素的形态学分析表明在测试集中OXTR-PRSASDs与双侧后岛叶/壳核GMV呈显著负相关(A);且在验证集中OXTR-PRSASDs与右侧后岛叶/壳核以及左侧中扣带GMV呈显著负相关(B)(FDR校正,P <0.05,团块大小k>100)。


    2 在两个数据集中,右侧后岛叶/壳核GMV的重叠团块与OXTR-PRSASDs显著负相关,且这两个团块大部分重叠(A);在测试集中OXTR-PRSASDs与右侧后岛叶/壳核的GMV显著负相关(B)。

    中介分析结果

    我们使用中介模型来检验右侧后岛叶和壳核的GMV是否为OXTR-PRSASDsRD得分之间的中介变量。我们发现该脑区的GMVOXTR-PRSASDsRD得分之间的关联有显著的中介作用(从基因到GMV:测试集:βa=0.0039, P=0.0000,验证集:βa=0.0023, P=0.0014;从GMVRD:测试集:βa =12.32, P=0.0353,验证集:βb=11.2597, P=0.0229)。此外,当控制中介变量时,OXTR-PRSASDsRD得分的直接效应不显著(测试集:βc’=0.1201, P=0.2007,验证集:βc’=0.1478, P=0.065)。这些结果证明,右侧后岛叶和壳核的GMV完全介导了OXTR-PRSASDsRD得分之间的关联(测试集的结果见图3)。


    3 测试集中OXTR-PRSASDs、右侧后岛叶/壳核GMVRD得分的中介分析。OXTR-PRSASDs对右侧后岛叶/壳核GMVβa=0.0039, P=0.0000)、右侧后岛叶/壳核GMVRD得分(βb=12.32P=0.0353)都有显著间接效应。红/蓝线表示正/负路径。OXTR-PRSASDsRD得分的直接效应并不显著(βc'=-0.1201P=0.2007)。这些结果表明,右侧后岛叶/壳核GMV介导OXTR-PRSASDsRD得分之间的相关性。

    OXTR基因表达PRS-GMV相关性研究

    我们发现在测试集中OXTR基因表达与OXTR-PRSASDs-GMV之间的关联存在显著的空间正相关性(r=0.22P=2×1031,见图4),这表明OXTR-PRSASDsGMV呈显著负相关的脑区往往是OXTR基因表达相对较低的区域。


    4 散点图描述了测试集中OXTR-PRS ASDs和全脑GMV之间关联所对应的t-统计值(x轴)与标准化的基因表达值(y轴)之间的关系。OXTR-PRSASDsGMV呈负相关的脑区往往是OXTR表达相对较低的区域。

    论文信息:Wang, J., Zhang, P., Li, W., Wen, Q., Liu, F., Xu, J., ... & Yu, C. (2020). Right Posterior Insula and Putamen Volume Mediate the Effect of Oxytocin Receptor Polygenic Risk for Autism Spectrum Disorders on Reward Dependence in Healthy Adults. Cerebral Cortex. In press.

    在线网址:https://doi.org/10.1093/cercor/bhaa198