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  • NeuroImage: 精神分裂症脑灰质体积改变的相关基因

    发布时间:2020-11-27    浏览次数:    作者:Admin

    天津医科大学总医院、天津市功能影像重点实验室于春水教授课题组利用5个独立的精神分裂症患者MRI结构像数据集,探究了病人与正常人之间灰质体积(Gray Matter Volume, GMV)的差异;同时通过利用艾伦脑图谱(Allen Human Brain Atlas, AHBA)的6个捐献脑组织的基因表达数据与病例-对照灰质体积差异数据,进行了跨采样点的转录-神经影像空间关联的分析,筛选出精神分裂症患者中与灰质体积改变相关的基因;相关基因富集在转运蛋白活性和硫酸软骨素蛋白聚糖结合;化学突触传递的调节、突触信号和中枢神经系统发育等生物学过程。相关研究成果于近期在线发表在Neuroimage2019年影响因子5.9025年影响因子6.682),题目为Genes associated with gray matter volume alterations in schizophrenia。天津医科大学总医院硕士研究生纪元、博士研究生张雪及硕士研究生王紫蕊为本文共同第一作者,天津医科大学总医院于春水教授、刘风副教授为本文共同通讯作者。

    前言

    精神分裂症是一种常见的以幻觉、妄想和认知障碍为特征的慢性精神疾病,并且有大约80%的遗传可能性。精神病学基因组学联盟(PGC)的精神分裂症工作组已经鉴定出108个与精神分裂症相关的基因座,大量研究报道了精神分裂症的微观改变(如突触减少和神经递质功能障碍)和宏观改变(如灰质体积减少、解剖和功能连接障碍),然而,我们仍然对精神分裂症的微观与宏观变化之间的联系知之甚少。在本项研究中,利用同质性分析及荟萃分析两种不同的方法将五个独立数据集的影像数据进行整合,使用了转录-神经影像关联分析来探究PGC-GWAS确定的精神分裂症相关基因中哪些与GMV变化有关。通过微观尺度与宏观尺度相结合的方式可以更深入地探索精神分裂症患者结构损伤的生物学机制。具体的实验流程见图1


    1. A)计算每个采样点的GMV差异。基于五个独立数据集中的精神分裂症患者(SCZ)和健康对照(HC)的结构MRI数据,创建基于体素水平的GMV图。运用荟萃分析及同质性处理两种不同的方法总结每个采样点的五个数据集整体的GMV差异。(B)建立基因表达矩阵。(C)识别与精神分裂症中GMV改变有关的基因。将两种不同的整合方法得出的基因表达矩阵分别与GMV的差异进行基因水平的跨采样点的空间相关分析。两种方法得到的显著基因的交集定义为与精神分裂症中GMV改变有关的基因。

    基因表达数据的处理

    针对AHBA提供的4个半脑和2个全脑的微阵列基因表达数据,我们最终选取了6个左侧半脑的标准化微阵列数据,按照最新研究提供的流程化预处理方式(基因信息的重新注释、数据过滤、探针的选择、采样点的分割、数据标准化及基因的筛选)对AHBA的基因表达数据进行了处理,最终生成了1028采样点×10185基因的表达矩阵。以PGC-GWAS分析得到的精神分裂症风险基因为背景,其中只有196个基因通过了数据预处理并纳入接下来的分析中。

    灰质体积计算及两种不同的数据归一化方法

    本次分析利用的结构MRI数据来自于5个独立的数据集,包括天津医科大学总医院数据集及其他4个公共的来源于 SchizConnect database的数据集(BrainGluSchi, COBRE, MCICShareNMorphCH数据集),总共276例精神分裂症患者和284例健康对照,利用标准化流程进行GMV的计算。由于数据的采集是在不同中心进行的,为了去除中心间的差异,我们进行了两种不同数据归一化的方法。

    1. 利用Combat的方法对5个独立数据集的GMV图像进行同质化处理,这种方法可以提高统计能力,还原真实的效应量并对于小样本具有稳定性。采用体素水平的双样本t检验来比较精神分裂症患者与正常对照间的差异,图2 A显示经过FEW校正后(P < 0.05),与健康对照组相比,精神分裂症患者GMV的减少表现在中外侧前额叶皮层、前扣带皮层、外侧颞叶皮层、颞极和岛叶。根据每个采样点的MNI坐标,我们在未经校正的GMV差异图上提取了半径为4.5mm小球的平均t统计量。

    2. 为了获得可靠的基于采样点的GMV差异,我们还通过荟萃分析的方法来整合5个独立数据集的GMV差异图。具体来说,每个数据集内进行病例-对照双样本t检验,并根据MNI空间坐标生成每个采样点的平均t统计量,利用Stouffer Z的方法来整合P值和Z值。为了验证两种归一化整合方法的一致性,将两种归一化方法计算出的GMV差异的t统计量进行了跨采样点的相关分析并发现了较高的相关性(R = 0.99P = 2.2×10-16)(图2 B)。


    2 精神分裂症患者和健康对照之间的GMV差异。(A)同质性分析后精神分裂症患者的GMV显著降低(P < 0.05FWE校正)的脑区。(B)散点图显示了同质性分析(x轴)和荟萃分析(y轴)方法得出的病例-对照GMV差异跨采样点的相关性(R = 0.99P < 0.001)。

    与精神分裂症GMV改变相关的基因

    对于196个选定的精神分裂症风险基因进行基因表达与GMV改变的跨采样点的空间相关。具体采用了斯皮尔曼偏相关的方法并对其进行了置换检验。最终同质化处理后,107个基因与精神分裂症的GMV改变显著相关(P < 0.05Bonferroni校正);荟萃分析后,99个基因与精神分裂症的GMV改变显著相关(P < 0.05Bonferroni校正)。98个基因稳定地显示出与两种不同整合方法得到的精神分裂症GMV变化的显著相关性。我们选择了6个代表性基因来展示其基因表达值与病例对照GMV差异的t统计量之间的相关散点图(图3)。


    3 六个代表性基因的表达值与精神分裂症中GMV改变之间的跨采样点相关分析。

    基因的富集分析

    对精神分裂症中GMV改变有关的98个稳定显著的基因进行了GO富集分析。显著的分子功能、生物学过程及细胞成分的显著的条目如图4所示(P < 0.05FDR-BH校正)。同时我们对98个基因构建了PPIP = 1.99×10- 5)(图5A)。 GRIA1GRIN2ADRD2KCNB1NRGN编码的蛋白质是PPI网络中的中枢蛋白质(图5 B)。富集分析表明这些蛋白质主要参与化学突触传递,蛋白质结合和细胞投射等生物学过程。


    4 与精神分裂症GMV改变显著相关的基因代表性的富集条目。(A)分子功能;(B)生物学过程;(C)细胞成分。


    5 A)由98个基因构建的整个PPI网络。(B)以GRIA1GRIN2ADRD2KCNB1NRGN为中心的代表性PPI子网络。黄色代表化学突触传递的生物学过程,蓝色代表蛋白结合的分子功能,紫色代表细胞投射的细胞成分。

    结论

    我们探究了精神分裂症患者中GMV的显著改变的区域,并利用转录-神经影像关联分析确定了98个与GMV改变稳定相关的显著基因,未来可以利用这些基因来探索精神分裂症的结构性损伤的分子机制。