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  • Psychological Medicine: 首发重度抑郁症患者的动态局部自发性脑活动改变及其相关基因表达谱

    发布时间:2020-11-27    浏览次数:    作者:Admin

    天津医科大学总医院、天津市功能影像重点实验室于春水教授课题组与天津市安定医院张勇教授课题组合作,首先运用局部脑动态能一致性指标(dReHo)指标研究重度抑郁症(MDD)病人与正常人之间动态自发性脑活动的差异,同时通过利用ALLEN脑图谱的6个捐献脑组织的基因表达数据和与脑功能影像数据跨采样点的转录-影像空间关联的分析方法得到了与MDD患者中dReHo改变的相关基因表达模块。最后通过富集分析方法对相关基因模块进行功能注释,从而通过微观尺度与宏观尺度相结合的方式更加深入的了解MDD的发生、发展机制。相关研究成果于20201030日在线发表在Psychological Medicine2019年影响因子5.8135年影响因子6.549),题目为Local dynamic spontaneous brain activity changes in first-episode, treatment-naïve patients with major depressive disorder and their associated gene expression profiles。天津医科大学总医院博士研究生薛凯钟、北京市安定医院医师梁思想为本文共同第一作者,天津医科大学总医院于春水教授、刘风副教授、天津市安定医院张勇主任医师为本文共同通讯作者。

    MDD是导致全球人口残疾的主要原因之一,每年影响全球约3.5亿人。虽然在过去十年中,人们已经做了大量的工作研究MDD的发生、发展,但是MDD的病生理机制却依然未知。静息态功能性磁共振成像作为一种能够观察、刻画人脑自发脑活动的有效工具,在临床研究中广受欢迎。一些研究已经证实,MDD患者的静息态自发性脑活动发生了改变,其中局部脑功能一致性(ReHo)指标已显示出较高的可重复性。然而,ReHo却只能反映人脑自发脑活动的静态特征,这与静息态自发性神经脑活动的时间依赖动态特征的概念相矛盾。因此,人们逐步开始将视野移向自发性脑活动的动态机制。与刻画空间远距离脑区之间自发性脑活动的动态时间一致性的动态功能连接不同,dReHo可用于刻画邻近体素之间的自发性脑活动的动态时间一致性。虽然MDD的遗传率约为37%,但是众多全基因组关联研究(GWASs)研究却鲜有发现可重复的MDD遗传风险位点。作为中间表型,MDD的神经影像学特征在理论上更接近于MDD的遗传表型。此外,从遗传学角度来说,基因表达的改变较遗传变异而言与MDD的神经影像学特征联系更为密切。因此,本研究旨在:1)通过MDD患者与健康对照组dReHo指标的差异,进而识别、发现与MDD有关dReHo变化的脑区;2)通过结合活体大脑的脑功能影像数据和AHBA提供的人脑基因表达数据,以便探索、研究与MDD患者dReHo变化相关的脑基因表达情况。整个研究的设计流程图见图1


    1.A)使用滑动窗的方法计算dReHo指标,并对dReHo指标进行组间比较;(BdReHo指标组间差异T图与AHBA提供的基因表达数据进行关联分析;(C)确定与MDD相关的稳定皮层和皮层下基因模块;(D)对基因模块进行富集分析


    通过标准化的影像数据预处理流程,我们利用滑动时间窗的方法对dReHo指标进行计算。考虑到窗宽(window length)和步长(step size)的设置尚无统一定论,因此,我们采用了25种窗宽和步长的不同组合。在每一种组合里面,对每个时间窗下全脑体素的ReHo指标进行计算,接下来通过计算这些ReHo脑图的标准差来表征ReHo的动态特性(即dReHo)。最后,用平滑核为8×8×8mm3dReHo图像进行平滑。为了减少窗宽和步长选择对组间dReHo差异的影响,我们利用概率脑图来显示不同参数组合中计算出的dReHo差异显著且分布一致的大脑区域,见图2


    2. 重度抑郁症患者组与健康对照组之间具有显著差异的体素概率脑图(q < 0.05,拓扑FDR校正)。颜色条表示在25种不同窗宽和步长组合的组间比较中,一个给定体素具有显著组间差异的概率。


    针对AHBA提供的4个半脑和2个全脑的基因表达数据,我们采用了最新流程化研究提供的预处理方式对AHBA的脑部基因表达数据进行了处理。经过上述预处理后,我们最终得到了两个样本×基因的表达矩阵:一个是基于4个左侧半脑的1196×10185的表达矩阵;另一个是基于2个全脑的1209×10185的表达矩阵。加权基因共表达网络分析(WGCNA)是将基因根据其拓扑属性聚类成模块并发现生物学意义的一种卓有成效的网络分析工具。因此,我们首先对每个基因表达矩阵构建了signed网络。然后从两个signed网络中构建一个WGCNA一致性网络,以识别上述两个基因表达矩阵的共同表达模式,并最终获得19个相对稳定的共存基因模块。此外为了避免不同参数构造网络可能存在偶然性的情况,我们也采用了不同的参数集构建网络。本研究使用的最终网络参数是在不同参数集的测试中最为保守的,见图3。接下来我们利用每个模块的本征基因(ME)和25种不同滑窗参数的组合情况下跨采样点T值之间的皮尔逊相关分析发现了16个稳定共存模块,其中14个属于皮层区域模块,6个属于皮层下区域模块及4个相互重叠模块(图4和图5A)。


    3. A)基于4个左侧半脑和2个全脑的基因表达数据,利用WGCNA构建的共表达网络。(B)为了避免不同参数构造网络可能存在偶然性的情况,我们也采用了不同的参数集构建网络。本研究使用的最终网络参数是在不同参数集的测试中最为保守的。


    4. 基因表达与dReHo变化的相关性研究。(A)该热图显示皮层样本中基因模块的MEs与病例-对照dReHo差异t值之间的皮尔逊相关系数。每一列代表一个基因模块(n = 18),每一行代表一个病例-对照dReHo组间差异图(n = 25)。热图的上半部分(紫色)表示为两个全脑捐赠者的基因表达数据;热图的下半部分(绿色),则表示来自四个左侧半脑的捐献者的基因表达数据。(B)该热图显示了皮层下样本中基因模块的MEs与病例-对照dReHo差异t值之间的皮尔逊相关系数。*表示相关性分析的显著性q < 0.05 BH-FDR校正)。颜色条表示不同模块的MEs与病例-对照dReHo组间差异t值之间的皮尔逊相关系数。



    对于每个稳定共存模块我们均进行了GOKEGG富集分析。其中稳定共存模块中的基因显著富集于神经元突触信号传递、三磷酸腺苷合成、免疫应答、蛋白质的定位与代谢调节、离子通道活动、轴突髓鞘发育和中枢神经系统发育等通路。此外,KEGG的富集分析显示这些共存模块中的基因显著富集于谷氨酸能、5-羟色胺能神经递质、神经退行性疾病(如:阿尔兹海默病、帕金森综合征以及亨廷顿舞蹈症)、自身免疫性疾病和昼夜节律等(图5BC)。如图5D所示,有7个稳定皮层模块富集于神经元,2个稳定皮层模块富集于星形胶质细胞,2个富集于小胶质细胞,1个富集于内皮细胞,1个富集于少突胶质细胞(图5D)。另外,转录因子结合位点(Transcription Factor Binding SiteTFBS)富集分析显示,在16个稳定共存模块中,有11个模块包含有与控制转录水平相关的基因。


    5. 稳定模块的富集分析和不同稳定模块的核心基因。(A)与MDD相关的皮层和皮层下区域的模块个数。(B)所有稳定共存模块的KEGG富集分析结果(对每个模块富集最显著的两个通路进行显示)。所有富集结果均q < 0.05BH-FDR校正)。(C)所有稳定共存模块的GO富集分析结果(每个模块富集最显著的两个通路用对应模块颜色进行显示)。(D)细胞类型富集分析。气泡大小表示富集分析显著性大小(-log10FDR),颜色表示模块是否显著。(E)显示所有MDD相关模块的前10位核心基因。使用节点(基因)之间的相关系数大小对边的宽度进行加权。


    本研究中,我们利用dReHo这一动态功能指标发现了首发MDD患者的dReHo下降主要发生于患者的梭状回、海马和颞极,而这些脑区参与人脑的认知和情绪调节网络,提示这些网络的功能异常是MDD的重要特征。此外,MDD患者与健康对照组dReHo之间的差异与不同细胞类型、生物学功能和代谢通路相关的基因模块具有可重复的空间相关性,表明了MDD可能通过多基因、多通路的方式影响人脑的正常功能。

    文章信息:Xue K, Liang S, Yang B, Zhu D, Xie Y, Qin W, Liu F, Zhang Y, Yu C (2020). Local dynamic spontaneous brain activity changes in first-episode, treatment-naïve patients with major depressive disorder and their associated gene expression profiles. Psychological Medicine 1–10. https://doi.org/10.1017/S0033291720003876