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  • Cell Reports: 基因表达与自闭症患者大脑皮层体积变化相关

    发布时间:2020-11-27    浏览次数:    作者:Admin

    天津医科大学总医院、天津市功能影像重点实验室于春水教授课题组利用ALLEN脑图谱的6个捐献脑表达数据,和来自Meta分析及公共数据集“孤独症脑成像数据交换计划” (ABIDE) 数据库的脑影像数据,通过对表达数据和脑影像数据进行跨采样点的转录-影像学关联分析方法,筛选出了调控自闭症(ASD)患者大脑皮层体积 (CCV) 变化的基因,后续研究发现这些基因的表达模式与自闭症患者中经常受损的语言相关神经过程的大脑激活模式相关,并且发现ASDCCV变化与差异表达基因中的下调基因显著相关。相关研究成果于2020915日在线发表在Cell Reports2019年影响因子8.1095年影响因子8.816),题目为Brain mRNA Expression Associated with Cortical Volume Alterations in Autism Spectrum Disorder。硕士研究生谢颖滢、张雪为本文共同第一作者,于春水教授为通讯作者。

    ASD是一种神经发育障碍性疾病,影响约1%的儿童,在男孩中患病率更高。ASD的神经影像学表型变异性很大,由于包括年龄、性别、种族和临床亚型在内的许多因素可能影响ASDCCV变化的结果,因此利用多数据集进行结果验证是十分有必要的。ASD是一种高度遗传的疾病,尽管全基因组关联研究 (GWASs) 已经确定了一些ASD的风险基因座,但ASD相关的风险基因在很大程度上仍然未知,同时大量研究表明ASD患者的大脑皮层体积存在变异,然而与ASDCCV变化相关的基因在很大程度上仍是未知的。因此,本研究旨在通过转录-神经影像关联分析来探索ASDCCV改变的分子机制。整个研究的设计流程图见图1。


    1. 研究设计流程图

    本研究共纳入了1404名自闭症患者及1499名正常对照。在发现组共有1621名来自30个研究的被试被纳入Meta分析 (809ASD患者和812名健康对照),敏感性分析和偏倚性分析进一步证实了Meta分析的稳定性以及结果的无发表偏倚性;在发现样本中,我们共发现703个基因表达与自闭症的ΔCCV相关。为了进一步对此基因集进行验证,我们使用ABIDE-I数据库进行组水平的验证分析,数据经过质控及预处理后,对每个中心的数据进行年龄性别匹配,本研究最终纳入了5个分中心(Langone Medical Center [NYU], University of Utah School of Medicine [USM], University of Michigan:Sample 1 [UM1], University of Pittsburgh School of Medicine [PITT], and Trinity Centre for Health Sciences [TRINITY]),在每个中心中分别获取CCV差异图并与表达数据做转录-影像学关联分析,在5个中心间共有的基因被认为是相对可靠的调控基因,最终此验证组共得到693个基因,其中549个基因与发现组重叠。接下来为了进一步去除假阳性的基因,本研究进一步对得到的549基因进行了筛选。本研究选用了ABIDE-II数据库进行个体水平分析,将ABIDE-II数据库质控后分为正常人组及病人组,经过个体水平的关联分析分别得到两组人CCV相关的基因,取并集后得到701CCV相关基因。最终在549个基因中去除与CCV无关的基因,本研究共得到417个基因与自闭症大脑皮层体积变化稳定相关。


    2. 各分析中相关系数的分布。x轴为相关系数,y轴为基因数量。深蓝色的虚线表示显著性阈值

    后续对基因集进行功能注释分析结果显示,这些基因与神经元投射、突触和离子通道有关。基因的富集分析显示,基因显著的富集在自闭症常见变异及下调基因上,而罕见变异及上调基因均未得到显著富集。在与自闭症皮层厚度调控有关基因的相关分析上 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA (Romero-Garcia et al., 2019)224个重复基因也表现出了高度的相关性。时空表达分析中,417个基因展示出6种较为一致的时空表达模式。


    3. A-C: 417个重叠基因的功能注释。x轴表示p值,y轴表示富集条目。D-F:由三个主要分析 (Meta分析, ABIDE-I组水平分析和ABIDE-II个体水平分析)得到基因的功能注释。每个值为富集得到的-lg (p)值。

    在与脑激活图的相关分析中,通过跨体素分析,本研究发现417个基因的表达更多的与语言相关的神经过程相关,例如语义、句子、句法和言语产生,这些表达变化可能反映了神经传递的总体变化。


    4. 417个基因的表达与大脑激活图之间的关系。 A-B. 在不同的神经过程中,417个基因的表达与大脑激活的平均相关性及相关系数的Post hoc分析 (t)C-D. 417个基因的表达与不同精神疾病大脑激活图的平均相关性及相关系数的Post hoc分析 (t)

    本文通过转录-神经影像关联的方法发现了ASD中与CCV变化相关的基因。这些基因与离子通道、转运体和突触以及语言相关过程的大脑激活模式有关。更重要的是,这些基因显著富集于ASD差异表达中下调的基因。本研究丰富了ASD相关遗传关联信号,将潜在的分子变化与ASD的大脑结构变化联系起来,这些发现可能会增进我们对ASD患者CCV变化的分子机制的进一步理解,同时对于我们进一步了解ASD的遗传机制也提供了新的线索。

    论文信息

    Xie Y, Zhang X, Liu F, et al. Brain mRNA Expression Associated with Cortical Volume Alterations in Autism Spectrum Disorder. Cell Rep. 2020;32(11):108137. doi:10.1016/j.celrep.2020.108137

    在线网址

    https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31126-8#%20