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  • NeuroImage:AVPR1A RS3-RS1单倍体型影响语言学习和记忆的神经机制

    发布时间:2020-11-27    浏览次数:    作者:Admin

    天津医科大学总医院、天津市功能影像重点实验室于春水教授课题组在大批年轻健康受试者中通过应用基于体素的形态学分析和静息态功能连接的分析方法探究AVPR1A RS3-RS1单倍体型的遗传变异对健康个体语言学习和记忆能力影响的神经机制,相关研究成果于2020820日在线发表在NeuroImage2019年影响因子5.9025年影响因子6.682),题目为Neural mechanisms of AVPR1A RS3-RS1 haplotypes that impact verbal learning and memory。硕士研究生张妍、朱丹、张鹏为共同第一作者,汪俊萍、叶兆祥、于春水教授为通讯作者。

    大量来自人类和动物的研究表明由精氨酸加压素受体1AAVPR1A)介导的神经肽精氨酸加压素(AVP)在社会和非社会学习与记忆中具有普遍作用。然而,AVPR1A遗传变异对语言学习和记忆的影响尚不清楚。海马是由多个解剖和功能各异的亚区所组成的异质性结构,也是AVP增强记忆作用的主要结构。本研究在一大批年轻健康受试者中(n = 1,001)验证了RS3RS1重复多态性中的遗传变异可能通过调节整个海马及其亚区的灰质体积(GMV)和静息态功能连接(rsFC)来影响由加州语言学习测试IICVLT-II)评估的语言学习和记忆能力。对RS3RS1的重复长度采用短/长分类法,我们发现与携带长等位基因的个体相比,携带RS3-RS1单倍型短等位基因的个体学习记忆能力较差。我们还发现,携带更多短等位基因的个体比携带更多长等位基因的个体左侧海马角(CA2/3 GMV明显减小,且左侧CA2/3与双侧丘脑(主要是内侧前额叶亚区)的rsFC更小。此外,多元中介分析证实这两种海马成像方法共同且完全介导了AVPR1A RS3-RS1单倍型遗传变异与个体语言学习记忆能力差异之间的关联。我们的研究结果表明,AVPR1A RS3-RS1单倍型的遗传变异可能通过调节左侧海马CA2/3结构及其与丘脑的rsFC来部分地影响语言学习和记忆能力。

    本研究利用逐步神经影像学方法揭示介导AVPR1A RS3-RS1单倍体型的遗传变异对健康个体语言学习和记忆能力影响的神经机制。首先,通过基因分型确定RS3RS1每个微卫星等位基因的重复次数,使用短/长分类法将所有的被试进行分组。其次,将得到的磁共振数据分别进行结构像和功能像预处理,采用全因素方差分析来研究不同AVPR1A RS3-RS1单倍体型对海马12个亚区及整个海马GMVrsFC的影响。使用事后分析来确认任意两个基因型组之间GMVrsFC是否存在差异。此外在行为学方面,主要采用CVLT-II进行评估,我们仅关注学习总得分,因为这是学习阶段即时语言学习能力最可靠的总结指标。最后进行多元中介分析来确定所得到的GMVrsFC的结果是否共同介导了AVPR1A RS3-RS1单倍体型与学习总得分之间的关联。

    本研究一共纳入1001例(471例男性,530例女性,平均年龄23.77±2.35岁)被试进行分析。由于微卫星重复序列的特征我们采用中位数分割法将重复长度分为短和长,最后通过携带短等位基因个数的不同,将所有受试者分成五组。在五个基因型组中进行学习总得分分析,我们发现具有显著的组间差异。事后分析发现其中三个基因型组的学习总得分有显著差异,且在组间呈现出等位基因剂量依赖性,见图1


    1. AVPR1A RS3-RS1单倍体型遗传变异与学习总得分的个体差异。三个基因型组的学习总得分有显著差异(S0S1t=-1.703P=0.027Cohen's d=0.602S1S4t=-2.478P=0.014Cohen's d=0.636S0S4t=-2.831P=0.005Cohen's d=0.733)。且在五个基因型组中,呈现出等位基因剂量依赖性,这表明随着个体携带的短等位基因数量的增加,学习总得分逐渐减小。S0S1S2S3S4 分别代表RS3LL-RS1LL(RS3SL-RS1LLRS3LL-RS1SL)(RS3SS-RS1LLRS3SL-RS1SL RS3LL-RS1SS) (RS3SS-RS1SLRS3SL-RS1SS)以及RS3SS-RS1SS

    基因型间海马亚区GMV差异

    我们发现在不存在基因-性别交互作用的五个基因型组中,左侧海马的CA2/3亚区呈现出显著的基因型主效应(F= 4.500, P = 0.001未校正; P = 0.026, FDR校正)。事后分析发现其中三个基因型组之间存在显著差异,且CA2/3 GMV在基因型组之间表现出等位基因剂量依赖性,见图2


    2. AVPR1A RS3-RS1单倍体型的遗传变异与海马GMV的个体差异。基于感兴趣区域比较发现,左侧CA2/3亚区的GMV在三个基因型组中具有显著差异(S0S1, t = -2.379, P = 0.01, Cohen’s d = 0.639; S1S4, t = -2.950, P = 0.004, Cohen’s d = 0.694; S0S4, t = -3.581, P = 0.001, Cohen’s d = 0.752)。左侧CA2/3 GMV在组间表现出等位基因剂量依赖性,表明随着个体携带短等位基因数量的增加,其GMV逐渐减小。

    基因型间海马rsFC差异

    在不存在基因-性别交互作用的五个基因型组中,基于体素水平比较,我们发现左侧CA2/3与双侧丘脑rsFC具有显著的基因型主效应(峰值MNI坐标: x = -6, y = -12, z = -3; 团块大小= 42; peak F = 5.70; P < 0.05 ,FDR校正, 见图3a)。提取左侧CA2/3与双侧丘脑rsFC进行事后分析,结果发现在三个基因型组之间存在显著差异,且左侧CA2/3-双侧丘脑rsFC在基因型组之间表现出等位基因剂量依赖性,见图3b



    3. AVPR1A RS3-RS1单倍体型遗传变异与左侧CA2/3rsFC。基于体素水平(a)和事后分析(b)比较显示,在三个基因型组之间左侧CA2/3-双侧丘脑rsFC有显著差异(a. FDR校正,P <0.05; b. S0S1, t = -2.967, P = 0.005, Cohen’s d = 0.661; S1S4, t = -3.253, P = 0.003,Cohen’s d = 0.680; S0S4, t = -4.460, P = 0.001, Cohen’s d = 0.716)。左侧CA2/3-双侧丘脑减小的rsFC在五个基因型组之间表现出等位基因剂量依赖性,即随着个体携带短等位基因数量的增加,左侧CA2/3-双侧丘脑的rsFC逐渐减小。

    多元中介分析结果

    多元中介分析显示,AVPR1A RS3-RS1单倍体型对学习总得分具有显著效应。在模型中加入左侧CA2/3GMV和左侧CA2/3-双侧丘脑rsFC后,直接效应不再显著。这些结果证实左侧海马CA2/3 GMV及其与丘脑的rsFC共同并完全介导了AVPR1A RS3-RS1单倍体型与学习总得分的关系,见图4


    4. 多元中介分析模型的总效应、直接效应和间接效应。多元中介分析显示,AVPR1A RS3-RS1单倍体型对学习总得分有显著影响(c=0.54P=0.0028)。AVPR1A RS3-RS1单倍体型对左侧CA2/3 GMV和左侧CA2/3-双侧丘脑rsFC的间接效应分别为2.64P=0.0002)和0.03P=0.0013)。左侧CA2/3 GMV和左侧CA2/3-双侧丘脑rsFC对学习总得分的间接效应分别为0.03P=0.02)和2.08P=0.03)。在模型中加入左侧CA2/3 GMV和左侧CA2/3-双侧丘脑rsFC后,直接效应不再显著(c'=0.40P=0.11)。

    论文信息:Zhang, Y., Zhu, D., Zhang, P., Li, W., Qin, W., Liu, F., Xu, J., Xu, Q., Wang, J., Ye, Z., 2020. Neural mechanisms of AVPR1A RS3-RS1 haplotypes that impact verbal learning and memory. Neuroimage, 117283.

    在线网址:https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2020.117283 ADDIN EN.REFLIST